Чоловіки з синдромом Дауна безплідні, крім мозаїчного варіанту синдрому. У носіїв генетичної транслокації хромосом ймовірність народження дитини із синдромом Дауна також буде підвищена. Якщо носієм є мати, дитина із синдромом Дауна народжується у 10-30%, якщо носій батько – у 5%.
Його основна причина – випадкова генетична мутація, внаслідок якої у 21 парі хромосом з'являється третя зайва хромосома. Частота явища – приблизно 1 випадок на 600-800 дітей.
Достеменно відомо і доведено, що ймовірність народження дитини з синдромом Дауна дещо підвищується у матерів старше 35 роківособливо якщо це перша вагітність. Проте майже 80% дітей із синдромом Дауна народжені у мам молодших за цей вік, оскільки молоді жінки народжують частіше.
Вважають, що хромосомна аномалія може бути викликана: випадковими генетичними порушеннями; аномальним розподілом клітин відразу після запліднення яйцеклітини; генетичними мутаціями, успадкованими від батьків дитини.