Інгібітори МАО, фуразолідон, прокарбазин, антипсихотичні лікарські засоби (нейролептики) підвищують ризик розвитку судом (зниження судомного порогу). Хінідін підвищує плазмову концентрацію трамадолу та знижує М1 метаболіту за рахунок конкурентного інгібування ізоферменту.
Кошти, що пригнічують ЦНС (у т.ч. год. снодійні, транквілізатори), етанол – посилюють побічні ефекти, характерні для трамадолу.
Одночасне застосування трамадолу з протимігренозними лікарськими препаратами та антидепресантами (такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну, інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти та миртазапін) може призвести до ризику розвитку.
Трамадол у поєднанні з парацетамолом (ацетамінофеном) або без нього при онкологічному болю. Не можна зробити однозначних висновків про ефективність або шкоду трамадолу, у монотерапії або у поєднанні з парацетамолом, при лікуванні онкологічного болю.